生化行業案例

【摘要】目的：探索高速智能管線式低溫膠體磨的創新設計理念科學合理的計算機化操作和低溫控制冷卻系統驗證方法，以確保各類智能化裝備和信息化系統的GMP合規性，為低溫膠體磨管線式制造行業實現工業自動化、信息化提供有效的合規性途徑。方法：通過對最新的能低溫膠體磨創新設計結構特點分柝和國內外GMP法規和指南中關于計算機化系統的要求的解讀，結合膠體磨在數據完整性、計算機系統方面的常見缺陷，提出計算機化系統驗證的基本要求和思路。結果與結論：結合目前國內低溫膠體磨系統在物料粉碎過程中，其冷源形成一個閉路循環系統，使能源得到充分利用和行業計算機化系統的應用現狀及法規要求，只要能合理運用基本的計算機化系統驗證方法，就可以滿足合規性的要求。 
【關鍵詞】高速管線式設計；低溫膠體磨系統驗證；計算機化系統；GMP合規性；細度
0引言 
　　當前，中國膠體磨的大部分是中小型企業，不到十幾家公司。即使與其他國內機械行業相比，在設備和技術方面也存在很大差距。2000以前在大型制藥，食品，石油化工，催化劑和合成脂管道等重大項目中，配套膠體磨主要依靠進口。僅有昊星科技能夠獨立研究和開發高端產品。因此，昊星公司研發流體含顆粒超微級或納米級剪切分散粉碎研磨是代替進口設備國產化改造必然性。我國制藥行業的工業自動化和信息化水平，相對于其他領域仍比較薄弱，制藥行業的特殊性是其中一個重要的影響因素。制藥行業生產的是藥品，而藥品作為一種特殊的商品在藥品的整個生命周期各階段，從研發，臨床、生產、配送、經營等都需要遵守相應的質量管理規范(通稱為GxP)，嚴格的法規監管導致一些新型的、創新技術制藥行業中難以有效推廣。 
　　隨著2015年我國政府發布的《中國制造2025》戰略規劃的出臺，制造業向智能化方向的轉型升級，即智能制造將作為信息化與工業化深度融合的主攻方向[1]。因此，近年來智能裝備和分析儀器、自動化和信息化系統等在制藥行業內快速發展，相關的計算機化系統在法規符合性的問題也日益突出。盡管國家食品藥品監督管理總局已于2015年后發布公告，自2015年12月1日起實施GMP附錄《計算機化系統》[2]，提供了可靠法規依據，且藥品生產企業在計算機化系統的運用和驗證等方面也有了極大的需要。但是，相對于歐美發達國家而言，我國的相關法規還不完善，落實到具體的實施層面上，還存在對法規理解不一致，驗證方法不明確等情況。因此，有必要結合當前國內外最新的法規要求和發展趨勢，提出科學合理的計算機化系統驗證方法，以保障國內制藥行業在合規的前提下，膠體磨廣泛應用于國民經濟和民生的各個領域。由于需要適應各種工況的要求，向高速智能低溫膠體磨制造的水平快速發展有著廣闊前景。

1 計算機化系統的合規性要求
目前，國內適用于計算機化系統的現行法規是2010版GMP附錄《計算機化系統》，其第一條明確了適用范圍和定義：“本附錄適用于在藥品生產質量管理過程中應用的計算機化系統。計算機化系統由一系列硬件和軟件組成，以滿足特定的功能”[2]。同時，也對計算機化系統的驗證、軟件分級、權限管理、變更管理、數據完整性等方面作了規定。
特別指出的是，隨著近年來越來越多的數據造假問題在全球藥品監督檢查中被發現，數據完整性也已經成為制藥行業內一個重要的議題，自2015年以來各國藥監機構和國際組織相繼推出了數據完整性相關的法規和指南。對于計算機化系統來說，數據完整性體現在電子數據上，相比紙質記錄更容易發現問題，隨著各類計算機化系統在制藥行業內的應用，電子數據問題得以集中體現。我國也已經于2018年1月5日再次發布《藥品數據管理規范（征求意見稿）》，明確規定了數據管理是藥品質量管理體系的一部分，應當貫穿整個數據生命周期[3]。該規范還對電子數據、計算機化系統提出了非常具體和明確的要求。
相比國內而言，國外的計算機化系統在制藥行業的應用起步較早，除法規要求外，還有很多相關的指南文件，在自動化系統驗證、軟件驗證、數據完整性等方面都有非常具體的定義和指導，我國制藥行業可以結合國內的法規要求，制定出合理的計算機化系統驗證方法，以滿足法規要求。
2 計算機化系統的驗證方法
通用的計算機化系統驗證方法，主要參考由國際藥物工程協會（ISPE）出版的第5版GAMP，GAMP即“Good Automation Manufactory Practice”（良好自動化生產實踐指南）[4]，這也是目前國際上認可的計算機化系統驗證通用指南。
實驗室相關的計算機化系統驗證可參考歐洲藥品質量管理局（EDQM）于2018年8月修訂的Validation of Computerised Systems《計算機化系統驗證指南》，它主要包括了實驗室常用的Excel計算工作表驗證及實驗室信息管理系統（LIMS）等復雜系統的驗證方法[5]。軟件驗證可參考美國食品藥品監督管理局（FDA）的General Principles of Software Validation; Final Guidance for Industry and FDA Staff《通用軟件驗證指南》 [6]。
3低溫膠體磨系統驗證
昊星科技研制高速智能管線式膠體磨創新設計有多方面創新，并用戶自行配置計算機S/D自動化遠程控制，并根據要求可以設置具有使用冷卻液等冷源不與研磨介質接觸，只作為間接冷卻媒體，實現超低溫粉碎，物料的防爆，防氧化而不污染物料符合GMP標準等綜合效果，而被粉碎后的物料保持著原生狀態。整體膠體磨研磨系統和過濾器、補償裝置、傳動裝置、智能溫控等機械組成為新型智能膠體磨機組，只需在線連接進料和出料或回流管道即能在密閉條件下運行的機械化、自動化程度高好，高速管線式膠體磨是一種新型分散、均質、混合、高剪切超微粒研磨等多功能。廣泛應用于二氧化鈦、白炭黑、硅油、碳黑、化學助劑:消泡劑、發泡劑、催化劑、消光劑、膠粘劑、顏料、阻燃材料、涂層漿料、乳化油、瀝青、煤漿、石墨烯、納米材料等食品、化工、制藥、日化、生物工程、水處理、礦產、新能源等行業領域。

低溫膠體磨為第四代新型膠體研磨機，該系統以制冷源為間接媒源與介質無任何接觸，被粉碎物料通過冷卻在低溫下狀態后，進入機械粉碎機腔體內通過膠體研磨輪(定子和轉子)相對高速旋轉，物料與葉片，齒盤，物料與物料之間的相互反復沖擊，碰撞，剪切，混合、攪拌、乳化、均質、研磨、摩擦等綜合作用下，達到超微粒粉碎的理想效果。
低溫膠體磨巧妙的結構設計避免了物料的污染、研磨粉碎時出現的升溫。由于研磨輪的轉速比較低，從而大大減少了因摩擦產生的熱量;冷卻液從冷卻腔直冷粉碎室帶出物料的同時，也帶走了熱量。所以，在常溫下，其介質溫度會隨著處理時間延長也隨之下降，可根據低溫膠體磨和制冷裝置匹配率設為在0-25℃、25-45℃等多個檔次控制調節范圍，完全可以滿足大多數用戶的需求，針對對低溫要求比較高的特殊用戶，該系列機型可加載水冷卻系統處理能力，且無需加大占用面積，從而達到更好的低溫效果。低溫膠體磨系統在物料粉碎過程中，其冷源形成一個閉路循環系統，使能源得到充分利用，節省能耗：在研磨粉碎時，處理的物料(固液混合物)在冷源溫度調節下長期保持至溫度0-25度的低溫24小時連續運行，根據物料的特性溫度，在低溫膠體磨的研磨粉碎過程中其溫度可調控，選擇最佳粉碎溫度，降低能耗，粉碎細度可達到10-700目，甚至達到微米μ等細度，區別于低溫粉碎機采用液氮冷源加注到介質直接進行冷凍，本設備優點：使用冷卻液等冷源不與研磨介質接觸，只作為間接冷卻媒體，實現超低溫粉碎，物料的防爆，防氧化而不污染物料等綜合效果，而被粉碎后的物料保持著原生狀態。
3.1 設有過濾器和多向位移的補償裝置等保護方面系統, 使研磨泵性能更加穩定和運行更安全。
3.2 高速管線低溫式膠體磨的組裝接觸面的密封均采用O型靜密封,特別是出料口連接密封面的部件改進使機器的機械密封所承受壓力方面和密封強度更勝一籌。
3.3 選用衛生級優質材料SUS304、SUS316L等，實現產品材料國產化，提高產品使用壽命主體部位采用不銹鋼材料；定子和轉子與物料接觸部件均采用硬質合金材經特殊工藝制成，其硬度可達到布氏硬度HB600左右，具有耐磨、抗腐蝕、難變型、精度高。    
3.4采用降低溫度水沖式水冷卻式組合機械密封裝置(昊星科技級水沖式冷卻式機械密封裝置-專利號CN201020608706.3等)夾套式冷卻水循環系統，克服了機器缺少液料或空轉時候的運轉摩損缺點，密封精度高,減小了動靜磨體的摩擦，形成流量壓力穩定的流場，提高動靜磨體的研磨均勻度，使粉末分散細度均小于2UM，增強了穩定性和密封性，實現零泄露，并在啟動機械時只需接通冷卻水到水沖式冷卻機械密封裝置時，具有冷卻主軸工作溫度和延長機械壽命。
4自動化軟件分級
軟件分級管理也是計算機化系統驗證中的一個關鍵環節，需結合風險評估的結果來確定。軟件分級方法通常根據GAMP 5來進行，分為基礎設施軟件（1類）、不可配置軟件(3類）、可配置軟件（4類）和定制軟件（5類）[4]。但是，在企業實際使用的部分復雜系統中，如SCADA（數據采集與監視控制系統）或MES（制造執行系統），存在著組合使用COTS（商用現成品）軟件和定制代碼的可能性。
企業通常是對整套系統軟件進行分級，如果定為3類或4類，可能導致部分影響GxP的關鍵功能沒有被驗證；如果定為5類，可能大大增加了驗證工作的復雜程度和難度，會給患者安全和產品質量帶來一定的風險。因此，需要確保有適當的專業人員協助，對復雜的計算機化系統的各個功能模塊進行分級評估，以確保影響GxP的關鍵功能都能經過驗證。

4高速管線式創新設計
4.1 設備進料口和出料口均采用管道連接方法，物料通過管道線路進行直接的超微粒粉碎、分散、乳化、解聚、均質、混合、研磨和輸送等多功能自動一體化連續生產的過程。
4.2 在調節盤后方和定子前面設置活動墊圈，替代傳統的平面、軸承滑動作用，減少調節盤活動公差，并且在無潤滑油的情況下，調節盤的調節靈巧，結構簡單、精度高，穩定好。
4.3 動力傳輸方面：本機器在運轉過程中高速旋轉會產生機械離心力的輸出壓力（揚程）可作為泵的動力使用，具有同時輸送物料的功能，并節約能耗，高線速30-50r/ S運轉。
4.4 在位清洗裝置，在不需要打開或拆卸機器和管道連接的情況下，清洗液體直接通過聯接在位清洗裝置接口進行在位清洗，操作方便，快捷靈活，以保證GMP。
4.5 在管線式運行中隨時可以調節的定子與轉子采用高精密錐形齒輪之間間距的設計，同時本機器采用定位盤定位結構，使定、轉子的間距調節進退平穩，操作簡便，能夠達到迅速到位。
5 低溫膠體磨結構分類
5.1 進料口封蓋開啟方式：封蓋可做半開啟式、人孔式和法蘭封閉式；
5.2 低溫膠體磨與高剪切分散乳化機(間隙式)乳化器使物料分散乳化混合使充分；
5.3 低溫膠體磨與通過控制閥門使物料循環管道進行單一或多次循環處理
5.4 低溫膠體磨與攪拌機的攪拌器低速攪拌和高速分散相結合的工作機理使物料分散更均勻
5.5 低溫膠體磨與罐體的罐蓋由罐主體:分為單層或夾層（可按照具體要求和工藝進行設計）
5.6 低溫膠體磨與乳化均質機、管線式研磨機(研磨泵)及電子控制柜等配置設備為全自動設備。
6 溫度在5-25℃時細度曲線圖

7 低溫膠體磨技術參數

 
【結論】
低溫膠體磨系統在物料粉碎過程中，其冷源形成一個閉路循環系統，使能源得到充分利用，節省能耗：在研磨粉碎時，處理的物料(固液混合物)在冷源溫度調節下長期保持至溫度0-25度的低溫24小時連續運行，根據物料的特性溫度，在低溫膠體磨的研磨粉碎過程中其溫度可調控，選擇最佳粉碎溫度5-25℃，降低能耗，粉碎細度可達到1-10目，甚至達到微米μ等細度，區別于低溫粉碎機采用液氮冷源加注到介質直接進行冷凍，本設備設計創新優點：使用冷卻液等冷源不與研磨介質接觸，只作為間接冷卻媒體，實現超低溫粉碎，物料的防爆，防氧化而不污染物料等綜合效果，而被粉碎后的物料保持著原生狀態。
[參考文獻]
[1] 中國政府網.國務院關于印發《中國制造2025》的通知（國發〔2015〕28號）[EB/OL].[2018-09-05].http://www.gov.cn/zhengce/content/2015-05/19/content_9784.htm.  [2] 國家食品藥品監督管理總局.國家食品藥品監督管理總局關于發布《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》計算機化系統和確認與驗證兩個附錄的公告（2015年第54號）[EB/OL].[2018-09-05].http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL0087/120500.html.
[3] 中國政府法制信息網.藥品數據管理規范（征求意見稿）[EB/OL].[2018-09-05].http://zqyj.chinalaw.gov.cn/readmore?listType=2&id=2332.
[4] ISPE. GAMP 5: A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerized Systems(2008)[S].
[5] EQDM. Revised: “Validation of Computerised Systems” Guideline [EB/OL].[2018-09-05].https://www.edqm.eu/en/news/revised-validation-computerised-systems-guideline.
[6] Food and Drug Administration. General Principles of Software Validation; Final Guidance for Industry and FDA Staff [EB/OL].[2018-09-05].https://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/ucm085371.pdf.